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Les antiviraux et les vaccins sont complémentaires

Chercheuse aux HUG et professeure associée au Département de microbiologie et de médecine moléculaire de l’UNIGE, Caroline Tapparel Vu est une spécialiste des virus et travaille à la mise au point de médicaments contre le covid.

Texte Laurent Nicolet
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Caroline Tapparel Vu, au fond qu'est-ce qu'un virus?

C’est un parasite intracellulaire obligatoire. C’est-à-dire que tout seul il ne peut rien faire. Il ne peut pas se multiplier sans une cellule qui lui fournit les éléments nécessaires. Ce sont des microorganismes extrêmement petits, avec des structures très simples. Il existe une multitude de virus différents, qui infectent les hommes, les plantes, les bactéries, il y a même des virus de virus. Ils sont forts différents les uns des autres, ce qui complique le développement d’antiviraux ou de vaccin, en plus du fait qu’ils mutent énormément, contrairement aux antibiotiques qui marchent contre plusieurs bactéries. En plus, comme ils se multiplient dans nos cellules, on doit les bloquer sans induire de toxicité pour les cellules infectées.

SARS-COV-2 est-il un virus parmi d'autres ou possède-t-il des caractéristiques qui en font quelque chose d’exceptionnel?

C’est un coronavirus parmi d’autres, mais il présente plusieurs caractéristiques qui en font un virus difficilement contrôlable. Dès son émergence, il s’est montré adapté à l’hôte humain avec une transmissibilité importante. Alors que certains virus émergents mettent du temps à s’adapter, SARS-COV-2 a été efficace rapidement. Une autre particularité est qu’il cause passablement d’infections asymptomatiques, circulant donc de façon silencieuse. Du coup on n'a pas pu vraiment le suivre et sa propagation est difficile à enrayer, Enfin SARS-COV-2 peut causer des complications graves car il cause une immunopathologie. Autrement dit c’est la réponse immune qui fait la majorité des dégâts, pas le virus lui-même, une réponse un peu étrange du système immunitaire qui provoque ces inflammations débouchant sur des problèmes pulmonaires.

Une pandémie de cette ampleur était-elle plus ou moins prévisible et attendue par les spécialistes comme vous?

Non, une pandémie avec un virus qui se transmet aussi bien depuis le début n’était pas prévisible. Même si la transmission respiratoire est un moyen de transmission toujours difficile à contrôler. La dernière pandémie de grippe en 2009 s’est aussi rapidement propagée à l’ensemble de la planète. Heureusement c’était un virus qui a fait moins de morts que SARS-COV-2. Cela dit on peut s’attendre à d’autres pandémies du même type dans le futur.

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Caroline Tapparel Vu: «Nous travaillions sur le développement d’antiviraux à large spectre qui marcheraient contre plusieurs familles de virus».

Les virus de type respiratoire sont-ils une nouvelle menace ou l'humanité a-t-elle toujours plus ou moins vécu avec?

Il y a eu des virus respiratoires depuis très longtemps et il existe aussi depuis très longtemps un réservoir animal important de virus qui pourraient théoriquement émerger, et qui ne sont pas si loin de ceux qui infectent l'homme. Ces phénomènes d’émergence de nouveaux virus se sont rapprochés ces dernières décennies

Pourquoi?

Plusieurs facteurs l’expliquent. La mondialisation, l’augmentation de la densité de population qui favorise les contacts et donc la transmission. Les voyages par avion qui accélèrent la propagation à l’échelle du globe. Le réchauffement climatique qui change l’ère de répartition d’insectes vecteur de virus comme zika, dengue ou chikungunya. Le moustique tigre par exemple avait normalement son aire de répartition dans les régions tropicales mais, avec le réchauffement, on voit qu’il commence à remonter et on commence à avoir des cas de transmission en Italie et en Espagne. La déforestation enfin change la répartition des espèces et peut faire que les moustiques vecteurs de virus et qui piquaient les primates vont se mettre à piquer et donc potentiellement infecter l’homme…

Tout cela n’est pas très rassurant ….

Non, mais il y a aussi désormais beaucoup plus de surveillance. S’agissant de la grippe par exemple on surveille beaucoup les réservoirs, vérifie si le virus circule chez les oiseaux. Et puis on rend quand même compte que grâce au développement de la recherche on a pu répondre assez rapidement avec des vaccins très efficaces. Mais c’est vrai que moi qui enseigne la virologie, j’ai dû plusieurs fois adapter ma thématique sur les virus émergents parce qu’il y en a fréquemment de nouveaux

Quand a éclaté la pandémie de coronavirus possédiez-vous, avec votre équipe, déjà des instruments ou des expériences qui permettaient d’entrevoir une réponse antivirale à ce virus-là ?

Chaque famille de virus est très différente. Mais avec mon équipe, et en collaboration étroite avec le groupe du Professeur Stellacci de l’EPFL, nous travaillions sur le développement d’antiviraux à large spectre qui marcheraient contre plusieurs familles de virus. Notre approche vise à imiter des récepteurs utilisés par de nombreux virus différents pour infecter nos cellules. Nous avons montré l’efficacité de ces molécules contre de nombreux virus (RSV ; ZIKA ; DENGUE ; HCV ; HIV…). Ce candidat marche contre SARS-CoV-2, mais pas de manière optimale. Contrairement à son effet irréversible observé pour les autres virus, cet antiviral ne détruit pas irréversiblement SARS-COV-2. Nous avons donc retravaillé sa chimie pour l’améliorer et avons obtenu une activité virucide dans les cellules.

Quand cet antiviral sera-t-il au point?

Un des problèmes avec les virus c'est qu'ils mutent énormément et développent des résistances aux antiviraux. Donc avant d’aller trop loin avec un antiviral, nous essayons de faire en sorte qu’il soit doté des propriétés diminuant les risques de résistance, notamment d’obtenir une activité virucide. Nous avons déjà testé l’antiviral optimisé contre SARS-CoV-2 dans des modèles simples comme des cellules, ensuite dans des modèles de tissu. Il nous faut maintenant passer aux expériences sur les modèles animaux pour confirmer l’absence de toxicité et l’efficacité dans ces modèles plus complexe. Mais c'est compliqué avec un virus qui nécessite un niveau de protection 3. On attend de recevoir les autorisations pour aller de l’avant avec ces expériences. Ensuite, il faudra encore effectuer des expériences dans un deuxième modèle animal et tester la distribution de notre antiviral dans l’organisme avant de pouvoir envisager des essais cliniques. Bref cela prend beaucoup de temps et c’est pour cela que l’on essaie de développer des molécules à large spectre qui pourront être potentiellement un outil si une autre pandémie survient.

La mise au point rapide de vaccins efficaces a-t-elle rendu moins urgente la nécessité d’un antiviral ?

En effet, la prévention est clairement la meilleure arme contre les virus et le fait d’avoir réussi en si peu de temps à développer des vaccins aussi efficaces nous a permis d’éviter des périodes de confinement supplémentaires avec toutes les conséquences associées. Néanmoins, les antiviraux et les vaccins sont deux choses tout-à-fait complémentaires: certaines personnes répondent mal à la vaccination car elles ont un système immunitaire moins efficace, par exemple les personnes âgées ou les personnes qui ont un problème immunitaire, ou encore les personnes qui reçoivent des traitements immunosuppresseurs. Dans ce cas, les seules options pour éviter les complications sont les traitements. Il faut donc vraiment avoir les deux outils

Votre approche est-elle différente de celle de  Pfizer et de Merck qui s’apprêtent à mettre deux antiviraux sur les marché ?

Pour Merck, il s’agit d’un antiviral qui ciblait initialement d’autres virus. Les premiers traitements proposés contre SARS-CoV-2, à l’exception des anticorps monoclonaux, étaient tous des antiviraux originellement préparés contre d’autres virus et retestés contre SARS-CoV-2. Avec l’antiviral de Pfizer, on voit arriver les premiers antiviraux préparés spécifiquement contre SARS-CoV-2. Dans notre cas, comme mentionné, nous visons à développer des antiviraux à large spectre afin d’avoir également une arme contre les virus émergents à venir.

Le laboratoire de type P3 récemment ouvert à Genève a-t-il a été pour vous un atout décisif ?

On disposait en réalité déjà d’un laboratoire P3 à l’université de Genève, adapté pour les virus transmis par voie sanguine, comme HIV ou HBV, mais pas pour ceux aéroportés, qui réclament des mesures de sécurité plus élevées. Dès le début de l’épidémie, nous avons demandé un laboratoire adapté pour SARS-CoV-2 et le décanat a entendu notre demande. Mais cela a pris beaucoup de temps, parce il y a énormément de normes à respecter. Entre temps nous avons pu bénéficier de l’hospitalité du laboratoire P3 de l’EPFL, puis de celui des hôpitaux universitaires de Genève.

L’hypothèse longtemps considérée comme farfelue d’un accident dans le laboratoire de Wuhan n’est plus rejetée aussi catégoriquement. Quels sont les degrés de sécurité qui existent ici à Genève ?

Les degrés de sécurité sont élevés. Nous avons dû faire beaucoup de travaux pour mettre à niveau le laboratoire P3. Ceci a consisté à rénover la ventilation du local et notamment ajouter des systèmes de filtration de l’air sortant à haute efficacité. Le labo est maintenu en sous-pression afin qu’aucun pathogène ne puisse en sortir. Un système d’alarmes a également été mis en place. Ces alarmes s’activent dès que la pression dans le labo change. Finalement, une boite à gants étanche (isolateur) à été installée pour ajouter un confinement supplémentaire. C'est-à-dire que l’on travaille dans une boîte, on a les mains qui passent à travers des gros gants, le virus est à l’intérieur de la boîte et nous à l’extérieur. Enfin, un sas d’entrée, en plus du sas de sortie existant, a été ajouté pour créer un sens de circulation dans le labo. Il faut également un équipement particulier qui est assez cher pour travailler dans ce laboratoire . En résumé, tout est mis en œuvre pour protéger et l’expérimentateur et l’environnement.

Qui est autorisé à y travailler?

Chaque expérimentateur suit une formation théorique et plusieurs séances de formation pratique. On va d’abord travailler en présence d’une personne expérimentée avant de pouvoir utiliser ce labo seul. Quand on veut travailler sur un virus, on doit décrire d’abord ce que l’on va faire exactement, comment on va éliminer nos déchets, quel désinfectant on utilise, etc. Et tout cela est passé au crible par les autorités à Berne, dont il faut recevoir les autorisations avant de pouvoir commencer quoi que ce soit. Bref, j’ai l'impression de prendre beaucoup plus de risques quand je monte dans le bus que quand je rentre dans mon laboratoire.
 

Bio express

Née le 30 septembre 1969 à Sierre (VS)

1989: Maturité type B, Collège de la Planta, Sion (Valais)

1992: Licence en biologie , UNIGE

1998: Doctorat en biologie  UNIGE,

1999-2000 Professeure de biologie et de chimie au Lycée-Collège de St-Maurice (Valais)

2000-2003: Assistante post doctorante, UNIGE, Faculté de Medicine

2003-2013: Maître-Assistante, HUG, Division des spécialités médicales

2013-2014 : Collaboratrice scientifique HUG, Division des spécialités médicales

Depuis 2014 “Group leader” à l'UNIGE, Faculté de Médecine, Département de Microbiologie et Médecine Moléculaire

Depuis 2014-2018: Professeure assistante, UNIGE; Faculé de médicine, Departement de microbiologie et de médecine moléculaire.

Depuis 2018: Professeure associée

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